La série commence par le suicide d'une mère de famille, Mary Alice Young, dans le quartier bourgeois de Wisteria Lane. Aux yeux de ses amies, le suicide de Mary Alice est un mystère inexplicable, dans la mesure où cette femme incarnait pour elles la joie de vivre et la bonté même. Post-mortem, Mary Alice observe les habitants de son quartier et commente en particulier le quotidien de ses voisines et amies : Gabrielle Solis, Lynette Scavo, Bree Van De Kamp et Susan Mayer. La première trompe son riche mari avec leur jardinier, âgé de 17 ans ; la deuxième a abandonné sa brillante carrière de publiciste pour s'occuper de ses enfants, de vraies terreurs, et ne trouve aucun épanouissement dans sa condition de femme au foyer. La troisième, qui donne l'image d'une parfaite mère au foyer, doit faire face à l'usure de son couple et à la crise d'adolescence de son fils ; la quatrième est une mère divorcée recherchant désespérément le coup de foudre. Au récit de leurs mésaventures quotidiennes se mêle une intrigue policière (à laquelle les héroïnes prennent part), amenant le téléspectateur à comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée